Los Dres. Jordi Esteve y Mi Kwon coordinaron ayer jueves un simposio en el que se analizaron las principales novedades en leucemias agudas.
Los tratamientos para la leucemia mieloide aguda son cada vez más individualizados, como se ha puesto de manifiesto en el simposio coordinado por los Dres. Jordi Esteve, del Hospital Clínic de Barcelona, y Mi Kwon, del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid.
“El desarrollo y aplicación de herramientas de secuenciación genética de la leucemia mieloide aguda (LMA) ha permitido, por una parte, revelar la heterogeneidad biológica de la enfermedad y, por otra parte, individualizar el tratamiento con el desarrollo de tratamientos dirigidos a dianas terapéuticas específicas”, explica el Dr. Esteve.
Pero, además, el objetivo del tratamiento de la LMA cada vez se dirige más a la erradicación completa de la población leucémica residual, aunque no sea evidente mediante el estudio citológico convencional, es decir, la enfermedad residual medible (ERM).
Dos clasificaciones distintas
El progreso en el conocimiento biológico llevó en 2022 a la propuesta de una nueva clasificación de la enfermedad, orientada a identificar todas aquellas entidades con un marcador genético (gen de fusión, mutación génica) bien definido y responsable de características comunes clínico-hematológicas que justifiquen su definición.
Este principio es el que ha guiado la propuesta de las dos clasificaciones vigentes actualmente: la 5ª edición de la WHO-2022 (World Health Organization) y la International Consensus Classification (ICC). “Estas clasificaciones priorizan la presencia de determinadas mutaciones recurrentes para definir los casos de LMA relacionada con mielodisplasia, por encima de criterios citológicos o historia previa, que son más difíciles de objetivar”, especifica el Dr. Esteve.
La existencia simultánea de dos clasificaciones distintas, sin embargo, causa incertidumbre entre la comunidad hematológica, debido al diagnóstico de entidades con diferente consideración en ambas clasificaciones.
En el simposio ha intervenido la Dra. María Rozman, del Hospital Clínic de Barcelona, experta con una dilatada experiencia en el diagnóstico hematológico de la LMA y que ha participado de primera mano en la creación de una de dichas clasificaciones. En particular, la Dra. Rozman ha revisado las principales diferencias entre ambas clasificaciones, el impacto en la rutina diaria de la implantación de dichas clasificaciones y los esfuerzos en marcha para lograr una próxima unificación.
Agentes dirigidos
La diversidad biológica de la enfermedad se traduce en la existencia de distintas ‘dianas’ de tratamiento, tal y como ha explicado el Prof. Jorge Sierra, especialista del Hospital de Sant Pau de Barcelona y expresidente de la SEHH.
Los inhibidores de FLT3 (IDHi) son el primer ejemplo de tratamiento dirigido a pacientes portadores de mutaciones en dicho gen (FLT3) que ha mostrado un beneficio clínico tangible. Así, midostaurina y quizartinib han evidenciado una mejoría de los resultados cuando se combinan con quimioterapia; gilteritinib es útil en monoterapia en pacientes con enfermedad refractaria o recaída; y sorafenib y gilteritinib también previenen recaídas tras el trasplante alogénico.
Además de FLT3i, el inhibidor de IDH1 ivosidenib ha mostrado una actividad clínica valiosa en aquellos casos de LMA con mutación específica de dicha isoenzima que no son candidatos a recibir quimioterapia intensiva. Y el potencial beneficio de esta familia de fármacos (inhibidores de IDH) se está estudiando en otros escenarios clínicos, como, por ejemplo, asociados a quimioterapia intensiva.
Una familia de fármacos que ha despertado recientemente gran interés son los inhibidores de menina, con una actividad clínica inusual en pacientes con mutaciones (reordenamiento) de KMT2A o mutaciones de NPM1 con enfermedad avanzada, en recaída tras otras opciones de tratamiento.
“Una ventaja genérica de los fármacos dirigidos a dianas es su perfil de toxicidad, más específico frente las células portadoras de determinadas mutaciones, y, por tanto, con una toxicidad restringida on-target, con menos efectos secundarios en otros tejidos (en comparación con la quimioterapia tradicional)”, según el Dr. Jordi Esteve. Un ejemplo de su potencial son las combinaciones (‘tripletes’) con otros fármacos de baja intensidad como venetoclax o agentes hipometilantes, con datos preliminares de una gran actividad clínica, con una toxicidad global más favorable a la observada en pacientes tratados con quimioterapia intensiva, y que “pueden revolucionar el tratamiento de la LMA en el futuro”, opina el co-coordinador del simposio.
Enfermedad residual medible
“El seguimiento de la enfermedad residual medible (ERM) durante el tratamiento es una herramienta con gran potencial clínico para predecir eventos como la recaída y ajustar la intensidad y duración del tratamiento de forma más racional”, asegura el Dr. Esteve.
La detección de células leucémicas con mayor nivel de sensibilidad se basa en técnicas moleculares o de citometría de flujo que permiten la detección de población leucémica no evidenciada con estrategias convencionales (microscopía óptica, citogenética, etc.). Su aplicación en la actualidad va más allá de su valor pronóstico: se utiliza para indicar tratamientos ‘anticipados’ en enfermos con persistencia de enfermedad a bajo nivel tras quimioterapia intensiva o modular la intensidad del trasplante alogénico.
El Prof. Richard Dillon, del King’s College de Londres, ha expuesto diversos ejemplos de protocolos de tratamiento basados en el seguimiento de ERM en el contexto del grupo cooperativo británico (National Cancer Research Institute, NCRI). Este grupo ha sido pionero en mostrar el valor pronóstico de la persistencia de la mutación de NPM1 durante el tratamiento con quimioterapia y proponer tratamientos de rescate dirigidos a la erradicación de dicha ERM, con el objetivo final de prevenir recaídas de la enfermedad.
“La determinación de la ERM se está extendiendo a las distintas modalidades de tratamiento, y puede convertirse en la variable fundamental para evaluar la eficacia de los nuevos fármacos de forma más precoz en el futuro”, apunta el Dr. Esteve.
Un ejemplo de estrategia para analizar la ERM es la exploración de marcadores específicos de la célula madre (stem cell) leucémica, tal y como ha propuesto la Dra. Teresa Caballero-Velázquez, del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, en su estudio, seleccionado entre las mejores comunicaciones del Congreso.