El Dr. Juan José Lahuerta Palacios ha sido el encargado de ofrecer la ‘Lección Conmemorativa Antonio Raichs’, con el título ‘El mieloma múltiple, nuestro objetivo. Veinte años de trabajo cooperativo’. En la actualidad, el Dr. Lahuerta es consultor del Instituto de Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid y coordinador del Grupo Español de Mieloma (GEM).
¿Qué destacaría de su conferencia?
El objetivo ha sido resaltar una de las líneas de trabajo más destacadas que ha desarrollado el GEM desde el año 1999, tratando de subrayar los hitos más significativos que se han producido a lo largo de esa historia. También he analizado los resultados de los principales ensayos clínicos y estudios biológicos desarrollados dentro del Grupo Cooperativo.
¿Cómo valora el papel del Grupo Español de Mieloma y su rol en el mejor conocimiento y manejo de esta enfermedad?
Aunque muy importantes, desde luego que nuestras aportaciones científicas en los 20 años trascurridos no se limitan en exclusiva a la reducción tumoral en el Mieloma Múltiple (MM). Con más de 150 artículos científicos publicados en revistas del primer cuartil de impacto bibliográfico, centenares de comunicaciones a congresos internacionales y más de 5000 pacientes incluidos en ensayos clínicos tanto exploratorios Fase I/2 como Fase III, nuestra investigación clínica ha aportado resultados muy relevantes; solo como ejemplo, nuestros hallazgos han promovido nuevos estándares de tratamiento en primera línea adoptados por las agencias reguladoras, con la combinación VMP (bortezomib, melfalan, prednisona) para pacientes mayores o VTD (bortezomib, talidomida y dexametasona) en pacientes con MM candidatos a trasplante.
Prácticamente desde que el en el año 1998, el Dr. Joan Bladé publicó los criterios de respuesta para mieloma múltiple aún reconocidos por el International Myeloma Working Group, hemos trabajado largamente para establecer la relación entre el pronóstico del MM y la reducción tumoral que produce el tratamiento. Nuestras aportaciones han sido siempre constructivas pero también críticas, ya que las modificaciones incluidas a lo largo del tiempo en los criterios de respuesta no siempre han sido muy afortunadas. El GEM ha colaborado en aclarar estas partes ‘discutibles’ y es actor principal en la transición hacia parámetros más sensibles como la Enfermedad Mínima Residual (EMR), hoy fundamental en la evaluación de los resultados del tratamiento en el MM.
¿Qué valor tiene este parámetro?
La profundidad de respuesta del mieloma múltiple es un parámetro de eficacia fundamental. Si no hay acuerdo sobre su significado, el valor de este parámetro esencial en la evaluación de los resultados en los ensayos clínicos queda en entredicho. Hay que tener en cuenta que mantener los parámetros clásicos de eficacia, la Superviencia Libre de Progresión (SLP) y la Supervivencia Global (SG), con los avances ya logrados prolonga la duración de los ensayos clínicos de forma insostenible. Por ejemplo, las medianas de SLP en primera línea en pacientes con MM candidatos a trasplante ya superan los 6 años por lo que, incluido el tiempo de reclutamiento junto con los largos periodos de tratamiento, un ensayo clínico Fase III basado en este objetivo requiere más de 10 años de desarrollo, un tiempo que puede reducirse a la mitad utilizando end-points primarios como la enfermedad mínima residual.
Lo cierto es que pueden estar orgullosos de las aportaciones del GEM…
Desde el año 2000, el Grupo Español de Mieloma ha desarrollado líneas de investigación biológica coordinadas en tres laboratorios de referencia, coliderados por los Drs. Bruno Paiva, Joaquín Martínez y Noemí Puig. Contribuimos decisivamente al establecimiento del estado del arte de un nuevo parámetro que va a sustituir a la supervivencia libre de progresión. La enfermedad mínima residual determinada por citometría de flujo o también por biología molecular como parámetro de eficacia, fundamental en el resultado del tratamiento del mieloma. En este campo hemos hecho aportaciones reconocidas internacionalmente.
¿Cuál es el secreto del éxito del Grupo Español de Mieloma?
Por alguna razón que se me escapa, los coordinadores del Grupo seguimos llevándonos muy bien después de 20 años. Nunca ha habido un desencuentro, y esa simbiosis entre el Dr. Joan Bladé, el Dr. Jesús San Miguel y yo, y ahora la Dra. Victoria Mateos también, es un ejemplo que ha servido para aglutinar a más de 90 hospitales que participan en nuestros ensayos clínicos.
El prestigio del Grupo también es internacional.
Sí, en este momento el Grupo Español de Mieloma es reconocido internacionalmente, y está entre los tres o cuatro primeros del mundo en aportación científica, tanto en la terapéutica como en otros aspectos de la enfermedad, fundamentalmente biológicos.
¿Y cómo repercuten estas investigaciones en los pacientes?
En España somos, hasta cierto punto, privilegiados, y en eso el Grupo Español de Mieloma tiene mucho que ver, porque ha dotado de acceso a tratamientos de vanguardia en nuestros ensayos clínicos a una parte muy importante de los hospitales de España.
Aunque siempre se puede mejorar, en nuestro país los pacientes con MM, sea un hospital comarcal o un hospital de tercer nivel, son tratados con total solvencia y en general con los recursos adecuados, aunque el acceso a los nuevos fármacos de última generación no es uniforme entre las autonomías y, a veces, incluso entre los hospitales de una región administrativa. Creo que uno de los grandes logros del Grupo Español de Mieloma es haber conseguido que los enfermos con MM se traten en cualquier lugar de España no solo con fármacos actuales y eficaces, sino también con criterios de manejo clínico adecuados, fundamentales en una enfermedad especialmente compleja de gran variabilidad entre diferentes pacientes.
¿Cómo afecta la demora en el diagnóstico al pronóstico de la enfermedad?
La baja incidencia relativa del MM se traduce en bajos índices de diagnóstico precoz, un factor determinante en la frecuencia de complicaciones clínicas severas y en la eficacia del tratamiento. Teniendo en cuenta que el MM es una enfermedad poco frecuente, de alguna forma este fenómeno está justificado. Afortunadamente, dos factores contribuyen a que paulatinamente el MM encuentre un lugar en las listas de diagnóstico diferencial de los servicios de Atención Primaria. En primer lugar, la prolongación de la supervivencia aumenta el número y la “presencia” de pacientes con MM; y, en segundo lugar, los estudios de proteínas plasmáticas, la electroforesis y la Inmunofijació son ya accesibles en la gran mayoría de las consultas de Atención Primaria, los valores elevados de proteínas plasmáticas se tienen más en cuenta en el diagnóstico diferencial y las bandas monoclonales se detectan antes. Por todo esto, es de esperar una mejora progresiva en los índices de diagnóstico precoz, aunque este aspecto, actualmente, es claramente mejorable.
¿Qué investigaciones ya están en marcha?
Una parte importante de las líneas de investigación clínica que promovemos se basan en el diseño y desarrollo de nuevos ensayos fase II, con novedosos fármacos de vanguardia. Básicamente, fármacos biespecíficos (con dos dianas moleculares) en tratamientos individuales o combinados con CAR-T.
Respecto a los ensayos clínicos fase III, que nos acercan al estado del arte asistencial, muy pronto iniciaremos un nuevo estudio en el que trabajarán conjuntamente 80 hospitales de España. El objetivo es valorar nuevos fármacos y nuevas estrategias de recate precoz en un estudio fase III exploratorio, bastante complejo.
¿En qué consiste este ensayo fase III?
En concreto, en pacientes con MM candidatos a trasplante analizaremos en primera línea la extensión de los tratamientos con la combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona, prolongando el número de ciclos, y analizaremos los resultados de la combinación de un nuevo inmunomodulador con un anticuerpo monoclonal anti-CD38 (iberdomida con isatuximab). También investigaremos nuevas ideas de estrategia clínica, como el tratamiento adelantado de las recaídas en base a la detección precoz del fallo terapéutico (antes de que se manifieste clínicamente).
¿Ha afectado la crisis sanitaria causada por la COVID-19 al diagnóstico y tratamiento del mieloma en España?
El mieloma es una patología que se beneficia claramente del diagnóstico precoz. No es lo mismo tratar a un enfermo con mieloma múltiple en fases iniciales con baja masa tumoral que cuando el mieloma se ha extendido en el organismo y ha producido complicaciones a veces irreversibles; en este aspecto, el diagnóstico de la enfermedad se ha resentido claramente por culpa de la pandemia. Y el diagnóstico precoz, que depende en gran parte del impulso de la Atención Primaria, ha sido un problema gravísimo que espero que se resuelva pronto.
En cuanto al retraso en los tratamientos, es algo que espero no se haya producido. Cuando un enfermo con mieloma ya está diagnosticado, el manejo clínico, responsabilidad de los servicios de Hematología, se debe hacer correctamente con COVID-19 y sin COVID-19.