Page 29 - Libro de Ponencias Congres SEHH-SETH 2017

Figura 4. Numerosos sideroblastos en anillo en paciente con ane- mia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) y mutación so- mática en SF3B1. Médula ósea. Perls × 100.
Figura 5. Monocitos displásicos en paciente con leucemia mie- lomonocítica crónica (LMMC) y mutaciones adquiridas en TET2 y SRSF2. Sangre periférica. HE × 100.
cian a distintas combinaciones de mutaciones inicia- doras y subclonales.
4. La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) sí tiene una buena base patogénica molecular des- crita y suele combinar mutaciones en SRSF2 y TET2, a las que se añade la adquisición de una mutación en ASXL1 en los casos asociados a una mayor agresivi- dad clínico-biológica.
5. Otra entidad dentro de la categoría de los SMD/ SMP, la LMC atípica, suele presentar un subclón muta- do para SETBP1.
Las mutaciones somáticas de SF3B1 son, de momen- to, la asociación más sólida entre mutación puntual y genotipo en SMD, con un valor predictivo positivo de la presencia de sideroblastos en anillo por encima del 95% (Figura 4)(16). De hecho, es, tras el síndrome 5q–, la segunda entidad genética dentro de los SMD a la que la clasi cación de la OMS ha otorgado entidad propia(15).
Además, existen estudios funcionales que mues- tran cómo el uso de meyamicina (un inhibidor del espliceosoma al unirse a SF3B1) o la mutagénesis en modelos murinos desencadenaba la aparición de sideroblastos en anillo. El reto que surge al haber en- contrado una nueva vía que provoque la aparición de mielodisplasia, como es la alteración de los genes del espliceosoma, es conocer qué genes diana son los que, nalmente, se están cortando y ensamblan- do de manera anómala. En el caso de los pacientes con ARSA y mutación en SF3B1, un estudio describió un exceso de forma truncada de SLC25A37. Este gen es esencial en el transporte del hierro hasta la mito- condria(17).
Sin embargo, el mecanismo nal que explique esta asociación entre SF3B1 y sideroblastos en anillo está por validar/descubrir, ya que otros grupos no han en- contrado exceso de sideroblastos en anillo en sus mo- delos murinos en los que se bloqueó completamente SF3B1(18).
La Figura 5 muestra una proliferación de monocitos displásicos, signo morfológico identitario de la LMMC. Como hemos comentado, esta entidad se asocia a mutaciones recurrentes en TET2 (que codi ca una proteína implicada en los procesos de metilación) y SRSF2 (que codi ca para uno de los componentes de la maquinaria del espliceosoma). En modelos mu- rinos, se ha demostrado cómo la inhibición de TET2 da lugar a un cuadro muy similar a la LMMC; pero si, además, se inhibía otro gen de la misma familia, TET3, se originaba una leucemia aguda de estirpe mono- citoide(19).
Las mutaciones en SETBP1, asociadas a los cuadros de LMC atípica, generan una proteína más estable, que incrementa su inhibición sobre supresores tu- morales como PP2A y el conjunto de genes HOXA, favoreciendo la proliferación e impidiendo la apop- tosis(20).
LIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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