Los Dres. Juan Manuel Sancho Cía, del ICO-Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona, y José Ángel Hernández Rivas, del Hospital Universitario Infanta Leonor de Madrid, coordinan el simposio ‘Linfomas indolentes y leucemia linfocítica crónica’.
El linfoma folicular (LF) es el segundo linfoma en frecuencia en el mundo occidental, representando alrededor del 20 % de todos los linfomas, sólo por detrás del linfoma B difuso de célula grande. Según el Dr. Juan Manuel Sancho, constituye “el paradigma de linfoma indolente, es decir, es un linfoma de crecimiento lento, por lo que la mayor parte de los pacientes se diagnostican ya en estadio avanzado, con una enfermedad que en muchos casos ha permanecido silente durante años”.
Se trata de una neoplasia de linfocitos B maduros que se origina a partir de células del centro del folículo linfoide del ganglio linfático. Se caracteriza por la presencia de la traslocación entre los cromosomas 14 y 18 en la mayor parte de casos, lo que da lugar a la sobreexpresión de la proteína bcl-2.
Clásicamente se ha considerado al LF como una enfermedad incurable, en la que con cada línea de tratamiento se alcanza habitualmente una respuesta, que suele ser de duración cada vez más corta. De hecho, el propio linfoma sigue siendo la principal causa de muerte en los pacientes que lo padecen. No obstante, el pronóstico ha cambiado de manera muy notable en las dos últimas décadas tras la incorporación de la inmunoterapia a las pautas de quimioterapia, particularmente el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab.
Supervivencia de los pacientes
Estas terapias han permitido aumentar la tasa de respuestas, la calidad y duración de éstas, y sobre todo, la supervivencia de los pacientes, que, en el momento actual, está en torno a los 20 años. Incluso se estima que un porcentaje no desdeñable de pacientes con LF tratados con inmunoquimioterapia tendría la misma supervivencia que el resto de la población sin linfoma.
Pese a esta mejora en el pronóstico, una minoría de los pacientes (aproximadamente, un 15-20%) con LF tratados con inmunoquimioterapia de primera línea no responden a ésta o bien alcanzan una respuesta de corta duración (inferior a los 2 años). Este hecho se ha asociado, en múltiples estudios, con mayor probabilidad de fracasar al tratamiento de segunda línea y posteriores, mayor probabilidad de que el LF acabe transformándose en un linfoma agresivo y, sobre todo, con una reducción de la supervivencia (40-50% a los 5 años, claramente inferior al 90% de supervivencia a 5 años para el resto de pacientes con LF).
Este grupo de pacientes constituye en la actualidad uno de los principales retos en el manejo del LF, tanto en lo que se refiere a su identificación en el diagnóstico como en su tratamiento.
Determinación de ADN tumoral circulante
En la primera de las ponencias de este simposio, la Dra. Jiménez Ubieto, del Hospital Doce de Octubre de Madrid, hace una revisión de la aplicabilidad que podría tener una de la últimas herramientas o técnicas que se han incorporado al conjunto de técnicas diagnósticas y de evaluación de la respuesta en el LF, como es la determinación de ADN tumoral circulante.
“Dada la variabilidad molecular y genética del LF, el estudio del ADN tumoral circulante podría representar de manera más fidedigna o complementar al menos la información que proporciona la biopsia ganglionar clásica, con detección de otras alteraciones moleculares no presentes en el ganglio tumoral, que podrían tener relevancia pronóstica o ser objeto del desarrollo de terapias dirigidas”, indica el Dr. Sancho Cía.
Asimismo, la monitorización dinámica o seguimiento del ADN tumoral circulante a lo largo del tratamiento, y tras éste, podría contribuir a la evaluación de la calidad de la respuesta al tratamiento, un factor pronóstico reconocido en el LF.
Inmunoquimioterapia
En la segunda de las ponencias, la Dra. Silvia Montoto, del St Bartholomew’s Hospital de Londres, efectúa una revisión de las estrategias de tratamiento dirigidas contra dianas terapéuticas que se han desarrollado en los últimos años y su posible papel en el tratamiento del LF, que clásicamente se ha basado en pautas de inmunoquimioterapia.
Asimismo, se va a aludir a un aspecto que suscita debate entre los expertos en linfoma, como es la posibilidad de basar o guiar el tratamiento (tipo, intensidad o duración del mismo) en función de la información que proporcionan las distintas herramientas de la evaluación de la respuesta, como la tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada (PET/TC) o la enfermedad mínima residual (EMR).
Novedades en leucemia linfocítica crónica
Respecto a la leucemia linfocítica crónica, el Dr. José Ángel Hernández Rivas recuerda que “es la leucemia más frecuente en el mundo occidental”, con una mediana de presentación en el momento del diagnóstico de 70 años.
La historia del tratamiento de la LLC ha pasado por el uso de diversos agentes citostáticos, fundamentalmente alquilantes, entre ellos el clorambucilo, y los análogos de las purinas (como la fludarabina). Posteriormente, ya en el siglo actual se observó que la adición de la inmunoterapia con rituximab a la quimioterapia clásica mejoraba la supervivencia libre de progresión de los pacientes. Algunos otros anticuerpos monoclonales antiCD20, como obinutuzumab, mejoraron los resultados obtenidos con rituximab en estudios realizados principalmente con pacientes con LLC y edad avanzada.
A partir de 2013, se ha producido una notable revolución en el tratamiento de la LLC con la aparición de pequeñas moléculas orales dirigidas contra el receptor de la célula B (fundamentalmente, los inhibidores de BTK) o BCL2, una proteína muy expresada en los pacientes con LLC. Con ambos tipos de tratamiento, se han alcanzado resultados terapéuticos previamente no obtenidos, lo que ha llevado a que, en la actualidad, constituyan el estándar del tratamiento de la LLC.
La inhibición de BTK mediante fármacos como ibrutinib o acalabrutinib (ya aprobados en España), y otros como zanubrutinib, requiere un tratamiento continuado, logrando un buen control de la enfermedad y la consecución de respuestas parciales en la mayoría de los pacientes. Tal y como destacan los coordinadores del simposio, “el tratamiento es sencillo de seguir por los pacientes, pero puede ocasionar efectos secundarios, fundamentalmente cardiovasculares, además de tener como desventajas el coste económico asociado al tratamiento hasta la progresión o intolerancia y la posibilidad de aparición de mutaciones de resistencia al inhibidor de BTK. En la actualidad, se encuentran en estudio nuevos inhibidores de BTK, como pirtobrutinib que, además de tener eficacia sobre dichas mutaciones de resistencia, exhiben un buen perfil de seguridad”.
Estrategias de tratamiento limitado en el tiempo
Por otra parte, la inhibición de BCL2 mediante venetoclax, asociado a obinutuzumab en primera línea o rituximab en el paciente recaído o refractario, produce respuestas más profundas, con consecución de enfermedad mínima residual negativa en un alto porcentaje de pacientes. Este tipo de fármacos está diseñado para efectuar estrategias de tratamiento limitado en el tiempo; aun así, con el tiempo, se produce la progresión de la enfermedad. El tratamiento exige la administración intravenosa del anticuerpo monoclonal antiCD20 y, en ocasiones, el ingreso hospitalario del paciente para efectuar la escala de dosis semanal.
Recientemente, se está explorando la conveniencia de combinar ambos mecanismos (inhibición de BTK y de BCL2), añadiendo también, en ocasiones, la administración de obinutuzumab. Los resultados preliminares son muy prometedores, posibilitando la reciente aprobación en Europa la combinación ibrutinib y venetoclax, aunque aún está pendiente de la autorización de precio-reembolso en nuestro país.
Con todo, “aún no disponemos de evidencia que indique qué estrategia será la más adecuada en el futuro próximo para el tratamiento de los pacientes con LLC, o mejor dicho, de los diferentes tipos de LLC basados en su perfil de riesgo biológico y en las características y preferencias de los pacientes”, comenta el Dr. Hernández Rivas.
En este simposio, la Dra. Carol Moreno, hematóloga del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, va a mostrar su visión sobre los pros y contras de un tipo de tratamiento frente a otro y sus recomendaciones.